ponto. futuro

No final de fevereiro, foram publicados os resultados finais do PRINCIPLE, de longe o maior estudo sobre ivermectina no tratamento da covid-19, com um total de 5.638 pacientes incluídos na análise primária. Apesar do tema polêmico, os resultados saíram sem alarde, no modesto Journal of Infection, e passaram em branco na mídia – algo curioso para um assunto tão conflagrado até algum tempo atrás.

Para além da mídia, aliás, os resultados parecem ter passado em branco por quase todo mundo. Uma busca rápida no Google sugere que só quem tocou no assunto além do departamento responsável pelo estudo na Universidade de Oxford foi o epidemiologista australiano Gideon Meyerowitz-Katz, um nerd obcecado pelo assunto que ganhou notoriedade durante a pandemia. Ambas as fontes ressaltaram a ausência de efeito da droga em prevenir hospitalizações ou mortes, levando à conclusão de que ela provavelmente não oferece um benefício clinicamente significativo na covid-19.

Ambas as fontes, porém, deram parca atenção para o fato de que, no desfecho primário do estudo – o tempo médio para desaparecimento dos sintomas –, os pacientes tratados com ivermectina se saíram melhor do que os controles. Ainda que a diferença de 16 para 14 dias seja pequena, o número enorme de pacientes incluídos no estudo faz com que a análise bayesiana realizada pelos autores estime uma probabilidade maior do que 99,99% de a ivermectina ser benéfica nesse desfecho – um resultado pra lá de robusto. Pequenas diferenças da ordem de 5% também foram encontradas na porcentagem de pacientes se sentindo completamente recuperados após 3, 6 ou 12 meses.

A consistência do resultado, porém, inclui alguns percalços importantes. Destes, o mais relevante é que o estudo não foi cego: o grupo controle não recebeu placebo, e os pacientes sabiam para que grupo eram designados. Com isso, é completamente possível que a diferença encontrada se deva apenas ao dito efeito placebo – já que o tempo de duração dos sintomas era informado pelo paciente. Em favor dessa interpretação está o fato de que a taxa de hospitalização – um desfecho menos suscetível à interpretação subjetiva – foi praticamente idêntica entre os dois grupos (1,6% no grupo ivermectina e 1,5% no grupo controle) quando apenas os controles recrutados em paralelo ao grupo ivermectina são considerados. 

Dito isso, das outras intervenções testadas pelo mesmo PRINCIPLE para a covid-19, apenas a budesonida inalatória apresentou um efeito tão grande no tempo de resolução dos sintomas. Outras intervenções farmacológicas  – como a azitromicina, doxiciclina ou colchicina – apresentaram diferenças praticamente irrelevantes entre os grupos tratado e controle no mesmo desfecho, o que sugere que explicar o resultado da ivermectina pelo efeito placebo requer que assumamos que ele é maior para o antiparasitário do que para esses tratamentos. Isso não é impossível – especialmente dada a atenção enorme recebida pelo fármaco no debate público durante a pandemia –, mas torna a hipótese um pouco menos provável.

Para quem já desconfia da ciência oficial, a impressão de censura cai como uma luva para confirmar teorias conspiratórias e aumentar a polarização sobre o assunto

Mais importante do que isso, porém, talvez seja o fato de que não é a primeira vez que um estudo sugere um benefício da ivermectina no tempo de resolução da covid-19, já que diferenças parecidas já ocorreram em estudos duplo-cegos e bem desenhados. O mais notável deles é o ACTIV-6, publicado em 2022, que encontrou uma probabilidade de superioridade da ivermectina sobre o placebo de 91% no mesmo desfecho (ainda que a diferença entre o tempo mediano de recuperação nesse caso fosse de apenas um dia). Uma diferença de dois dias ocorre também em um estudo mais antigo realizado em Bangladesh, que, ao contrário de outros estudos iniciais sobre ivermectina, que acabaram se revelando prováveis fraudes, sobreviveu bem à análise dos dados primários.

Céticos de plantão certamente responderão que o efeito, se existir, é pequeno – e não é sobre os desfechos que mais importam. E eles terão razão. Aliás, o ceticismo em relação à ivermectina é tanto que os próprios autores do estudo focam suas conclusões na “improbabilidade de um benefício clinicamente significativo”, ao invés de se concentrar na probabilidade – de acordo com as suas próprias contas, extremamente alta – de algum benefício existir. A modéstia chama a atenção, já que cientistas têm uma notória tendência a superfaturar a importância de resultados ao divulgá-los para o público. Mas, neste caso, o próprio release de imprensa do estudo diz que “a ivermectina não tem benefícios relevantes na covid-19”, e se você não for além da manchete jamais vai descobrir que o grupo tratado se saiu melhor.

Ainda assim, temos um estudo enorme que, na interpretação mais cética possível, mostra que a ivermectina é pelo menos um bom placebo para sintomas de covid-19 – e talvez possa ter alguma eficácia terapêutica, ainda que bem limitada. Pode ser que isso importe pouco na clínica em 2024, depois que a morbimortalidade da covid-19 se tornou comparável à de outros vírus respiratórios. Ainda assim, parece importar para refletirmos sobre a comunicação pública sobre tratamentos em estudo ao longo da pandemia.

Eu não saberia dizer quantos milhares de horas de pesquisadores, jornalistas e divulgadores de ciência foram gastas falando sobre a ineficácia da ivermectina. Mas algumas estatísticas são interessantes. Uma análise do Twitter entre abril e outubro de 2021 identificou mais de 420 mil postagens sobre a droga, com opiniões extremamente polarizadas. Um levantamento da mesma época mostra que uma única agência de checagem brasileira – a Aos Fatos – já acumulava 125 checagens sobre tratamentos de covid. E uma busca no Google em português por “ivermectina” e “comprovadamente ineficaz” mostra 1.790 resultados – a maior parte deles datando de 2021. 

Curiosamente, boa parte dessa batalha de comunicação aconteceu antes de termos evidência clínica confiável sobre a ivermectina na covid-19. O frisson sobre o fármaco começou no final de 2020, com a publicação de uma série de pequenos estudos em países em desenvolvimento, como Egito, Argentina e Irã. Boa parte deles parecia algo amador (na melhor das hipóteses) ou suspeito (na pior delas). Mas, na ausência de grandes estudos com metodologia mais robusta, eles eram a melhor evidência disponível sobre o tema na época – o que fazia com que meta-análises no início de 2021 apontassem para uma redução expressiva na mortalidade, ao mesmo tempo que alertavam sobre as incertezas que pairavam sobre o tema.

A evidência não convenceu os experts, como a colaboração Cochrane ou os National Institutes of Health (NIH) americanos. Ainda assim, ambas as instituições mantiveram, ao longo de 2021, a posição de que não havia evidência suficiente para recomendar a favor ou contra o uso da ivermectina na covid-19, só vindo a assumir posição contrária ao uso da droga –  ou à existência de um efeito relevante dela –  com a chegada de novos estudos em meados de 2022. O discurso nas redes e na mídia, porém, não refletiria a mesma incerteza: em maio de 2021, o popular divulgador científico Átila Iamarino diria que a droga tinha o mesmo efeito de esfregar esterco de vaca contra a covid-19 – ou seja, nenhum. Ao longo do mesmo ano, o remédio seria chamado de “comprovadamente ineficaz” por quase toda a mídia brasileira, incluindo a Folha de S.Paulo, o G1, o Estado de Minas e inúmeros outros veículos.

E, mesmo depois que a evidência contrária a um efeito importante da ivermectina começou a aparecer em 2022, com a publicação de grandes estudos como o TOGETHER, o COVID-OUT e as duas versões do ACTIV-6, ainda é difícil defender o termo “ineficácia comprovada” – um rótulo que cabe para pouca coisa em medicina. Ensaios clínicos, afinal, normalmente são desenhados para detectar benefícios relevantes de uma droga, e não para comprovar sua ineficácia ou afastar qualquer tipo de efeito. Até o PRINCIPLE, nenhum ensaio clínico com ivermectina para a covid-19 havia amealhado mais do que algumas centenas de pacientes por grupo: com isso, seus resultados não são capazes de excluir um benefício pequeno. A despeito disso, o discurso público sobre a droga nunca mudou de tom: a ivermectina não funciona, não pode funcionar, e está mais do que comprovado que não funciona.

As razões para isso, a essa altura, são mais do que óbvias. As promessas milagrosas sobre a eficácia da ivermectina – feitas a partir dos primeiros (e provavelmente falsos) estudos – desencadearam todo um culto irracional em torno do medicamento, particularmente nos Estados Unidos. O movimento aproveitou a trilha de polarização sobre o tratamento da covid-19, traçada em linhas partidárias desde que Donald Trump e Jair Bolsonaro resolveram promover a hidroxicloroquina. E, num mundo em que uma fração expressiva da população está se automedicando ou prescrevendo remédios sem evidência sólida, faz sentido fazer todo o esforço possível para que as pessoas parem com isso, certo?

Bem, talvez não necessariamente. Em primeiro lugar, o clamor contra a ivermectina foi um tanto quanto desproporcional: há centenas de intervenções médicas com o mesmo grau baixo de evidência sendo usadas para os mais diversos fins todos os dias. Dentre elas, a ivermectina está longe de ser das mais perigosas: efeitos adversos nos grandes ensaios clínicos com ivermectina para covid-19 ocorrem com frequência semelhante aos observados nos grupos controle, e paraefeitos graves da droga são notavelmente incomuns. Por outro lado, centenas de milhares de stents coronários provavelmente desnecessários são implantados em pacientes com obstruções coronárias assintomáticas todos os anos, com riscos consideravelmente maiores, mas o fato mobiliza uma fração ínfima da atenção dedicada à ivermectina.

Um argumento frequentemente usado para alegar que os riscos da ivermectina extrapolavam os efeitos colaterais foi o de que a convicção na eficácia na droga poderia levar indivíduos a desprezarem medidas de precaução ou vacinas contra a covid-19. Pode ser verdade. Dito isso, a evidência empírica de que isso tenha ocorrido é limitada – ainda que a associação da crença na ivermectina com a hesitação vacinal de fato exista, não é óbvio dizer se existe uma relação causal entre uma coisa e outra ou se ambas são consequências da desconfiança em relação às instâncias oficiais. De qualquer forma, não era necessário dizer que a droga era tão ineficaz quanto esterco de vaca para convencer pessoas a usarem máscaras ou se vacinarem: falar em ausência de evidência convincente teria sido um argumento mais honesto, e provavelmente suficiente.

Para além disso, não é impossível que os excessos possam ter desencadeado o efeito oposto, ao dar a impressão de um esforço desmedido para negar a eficácia da ivermectina – em particular quando uma busca na literatura científica teria revelado inúmeros artigos defendendo a droga. Como coloca o psiquiatra e blogueiro Scott Alexander em um longo ensaio sobre o tema, “quando [entusiastas da ivermectina] veem dúzias de estudos dizendo que um remédio funciona realmente bem e as elites estão dizendo “não tome ele!”, sua conclusão extremamente natural é que ele funciona bem e as elites estão encobrindo isso.” E, para quem já desconfia da ciência oficial, a impressão de censura cai como uma luva para confirmar teorias conspiratórias e aumentar a polarização sobre o assunto.

Se algo parece inegável nessa história é que polarizado o tema ficou – e se manteve assim. Há algumas semanas, a folclórica Lucy Kerr, uma das primeiras e mais notórias defensoras da ivermectina no Brasil, oferecia um workshop online chamado “Ivermectina, a molécula da vida” por 350 reais. Redes simpáticas ao fármaco – cada vez mais ligadas ao circuito da medicina alternativa –  agora defendem seu uso para dengue, câncer e supostas reações vacinais. As respostas contra os novos reposicionamentos por parte de instâncias oficiais como o Ministério da Saúde e o Conselho Federal de Farmácia seguem sendo veementes. Mas, para visões de mundo em que as instâncias oficiais são braços corrompidos da indústria farmacêutica, esse tipo de reação já faz parte da narrativa.

Poderia ter sido diferente? Não sei. Talvez a polarização em torno da ivermectina estivesse fadada a acontecer de qualquer forma. Mas minha sensação é que, se tivéssemos sido um pouco mais ponderados, abertos à incerteza ou simplesmente menos vocais em massacrar a droga, talvez ela já tivesse voltado para vermes e piolhos ao invés de ser coroada como “a molécula da vida” – já que a disputa nas redes costuma servir mais para reforçar do que para mudar opiniões. Uma vez que uma polêmica se estabelece em linhas ideológicas pré-estabelecidas, as dúvidas dão lugar à mentalidade de soldado que defende uma posição. A partir daí, qualquer mudança de opinião se torna improvável, o que talvez explique a ironia de o maior ensaio clínico sobre um tema polêmico ter passado em branco. Em um mundo rachado entre os que consideram a ivermectina a molécula da vida e os que a comparam a estrume de vaca, enxergá-la como uma medicação com um possível benefício modesto já não cabe no campo discursivo de ninguém.

E não sei bem como resolver tudo isso, mas tenho a impressão de que a questão passa por admitir que o pouco que entendemos sobre a maioria dos assuntos raramente justifica nossas convicções veementes sobre eles. E assumir também que, uma vez que entramos em embates sobre um tema, nos tornamos menos capazes de avaliá-lo de forma isenta e aberta à dúvida – o que faz com que os papéis de cientista e ativista sobre um mesmo assunto não sejam 100% compatíveis. Isso não impede que se faça as duas coisas – mas cada dose de ativismo convicto, que por vezes pode ser necessária, nos transforma em cientistas um pouco piores. Nem sempre é óbvio como equilibrar as duas coisas. Mas me parece claro que, durante a pandemia, quase todos nós erramos a mão para o lado das certezas.

Talvez por isso minha tendência, quando aparece um estudo dizendo que a ivermectina tem 99,99% de funcionar um pouquinho, nem que seja como placebo, seja a de achar que é isso mesmo. E que, no fim das contas, todo mundo estava errado, o que é um lembrete saudável de como a realidade costuma ser mais complicada do que admitimos nas redes sociais. Mas tudo isso pode ser apenas meu próprio viés de confirmação, já que minha única convicção nessa história – e aquela em que eu aposto meu ativismo – é a de quão arriscado é estar convicto sobre qualquer coisa.